I have the following code for the zero order followed by 1st order delayed
absorption of a drug with complex absorption. This code is for a two way
crossover study. The simulation runs okay except that the occ=2 data results
show that OCC2 is not getting sufficient drug into compartment 1.
The code is below. Has anyone experienced this during a simulation for a
drug with complex absorption and if so how was it resolved?
$INPUT ID TIME DV CMT AMT OCC SEQ TRT EVID MDV RATE
$SUB ADVAN 5 TRANS1
$MODEL
COMP=(1);DOSE1
COMP=(2);DOSE2
COMP=(CENTRAL,DEFOBS);CENTRAL,DEFDOSE)
$PK
;IOV INTRAOCCASSION
;IIV INTERSUBJECT
;TRT=TREATMENT (TEST OR REFERENCE)
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;2)PARAMETER KAT1 KAR1 FAST ZERO ORDER MG/H
; KAT2 KAR2 SLOW FIRST ORDER MG/H
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
OCC1=0
OCC2=0
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;3)SEQUENCE 1 TREATMENTS 1-2
;SEQ1 3,7,8,11,13,14,18,19,20,22,21,23
;SEQ2 1,2,4,5,6,9,10,12,15,16,17,24
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
; OCC1 OCC2
; SEQ1 1 2
; SEQ2 2 1
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
IF (TRT.EQ.1.AND.SEQ.EQ.1)OCC1=1
IF (TRT.EQ.2.AND.SEQ.EQ.1)OCC2=1
IF (TRT.EQ.2.AND.SEQ.EQ.2)OCC1=1
IF (TRT.EQ.1.AND.SEQ.EQ.2)OCC2=1
IIV1=ETA(1)
IIV2=ETA(2)
IOV=ETA(3)*OCC1 +ETA(4)*OCC2
KAT1=THETA(1)*EXP(IIV1+IOV)
KAR1=THETA(2)*EXP(IIV1+IOV)
KAT2=THETA(3)*EXP(IIV2+IOV)
KAR2=THETA(4)*EXP(IIV2+IOV)
K13=(KAT1*OCC1 + KAR1*OCC2)
K23=(KAT2*OCC1+KAR2*OCC2)
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;4)PARAMETER F ASSUMING THAT F DOES NOT CHANGE FOR PERIODS
;LIKE KA
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;NO IOV ON LOGITT
LOGITT=THETA(5)
LOGITR=THETA(6)
IIV5=ETA(5)
TVF1T=1/(1+EXP(-LOGITT))
TVF1R=1/(1+EXP(-LOGITR))
F1=TVF1T *EXP(IIV5)*OCC1+ TVF1R *EXP(IIV5)*OCC2
F2=1-F1
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;7)PARAMETER DURATION FOR COMP1 F1K0*AMT
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
TVDT=THETA(7)
TVDR=THETA(8)
IIV6=ETA(6)
D1=TVDT*EXP(IIV6+IOV)*OCC1+TVDR*EXP(IIV6+IOV)*OCC2
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;8)PARAMETER LAG ON COMP2
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
TVLAGT=THETA(9)
TVLAGR=THETA(10)
IIV7=ETA(7)
TLAG2=TVLAGT*EXP(IIV7+IOV)*OCC1+TVLAGR*EXP(IIV7+IOV)*OCC2
ALAG2=(D1+TLAG2) ;TOTAL LAG TIME ON COMP 2
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;9)PARAMETER VOLUME
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
TVVOL=THETA(11)
IIV8=ETA(8)
V3=TVVOL*EXP(IIV8+IOV)
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
;10)PARAMETER CLEARANCE
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
TVCL=THETA(12)
IIV9=ETA(9)
CL=TVCL*EXP(IIV9+IOV)
KE=CL/V3
S3=V3/100000
K30=CL/V3 ;ELIMINATION FROM CENTRAL
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;PARAMETERS FROM PUBLICATION;;;;;;;;;;
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;KA;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$THETA 1.11 FIX ;1)K01R FAST
$THETA 1.11 FIX ;2)K01T FAST
$THETA 0.40 FIX ;3)KAT2 SLOW
$THETA 0.40 FIX ;4)KAR2 SLOW
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;F1;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$THETA -0.8 FIX ;5)LOGIT F1T
$THETA -0.2 FIX ;5)LOGIT F1R
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;DURATION;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$THETA 0.9 FIX ;6)D1
$THETA 0.05 FIX ;7)D1
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;LAG COMP 2;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$THETA 2.89 FIX ;8)LAG2 HR
$THETA 1.00 FIX ;8)LAG2 HR
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;VOL;;L;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$THETA 1827 FIX ;9)V3 L
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;CL;;;L/HR;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$THETA 564 FIX ;10)CL L/HR
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;IIV AND IOV;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$OMEGA BLOCK(2)
0.01 FIX ;1)IIV1 K01 SEQ1 3% CV
0.01 0.01 ;2)IIV2 K01 SEQ2
$OMEGA 0.01 FIX ;3)IOV OCC1
$OMEGA 0.01 FIX ;4)IOV OCC2
;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;PARAMETERS;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
$OMEGA 0.01 FIX ;5)F1
$OMEGA 0.01 FIX ;6) DURATION COMP1
$OMEGA 0.01 FIX ;7) LAG 21
$OMEGA 0.01 FIX ;8) VOLUME
$OMEGA 0.010 FIX ;9) CLEAR
$ERROR
CP=A(3)/S3
Y=CP +CP*ERR(1) + ERR(2)
COUNT=IREP
IF (ICALL.EQ.4) THEN
DOWHILE (Y.LT.0.25)
CALL SIMEPS (EPS)
Y=CP+CP*ERR(1) + ERR(2)
ENDDO
ENDIF
$SIGMA 0.01 FIX ;1)RESIDUAL ERROR 1
$SIGMA 0.01 FIX ;2)RESIDUAL FOR ERRR 2
$SIM (123956 NEW) ONLYSIM SUBPROBLEMS=1
$TABLE ID AMT TIME DV CMT Y TRT OCC F1 F2 COUNT SEQ CL V3 D1 TLAG2 ALAG2
LOGITT
ONEHEADER NOPRINT FILE=pilot2waysim.fit
Two way crossover
it is hard to check without seeing the data. Could you post sample data for 1 subject?
Leonid
Quoted reply history
On 2/11/2021 11:51 PM, Andre Jackson wrote:
> I have the following code for the zero order followed by 1^st order delayed absorption of a drug with complex absorption. This code is for a two way crossover study. The simulation runs okay except that the occ=2 data results show that OCC2 is not getting sufficient drug into compartment 1.
>
> The code is below. Has anyone experienced this during a simulation for a drug with complex absorption and if so how was it resolved?
>
> $INPUT ID TIME DV CMT AMT OCC SEQ TRT EVID MDV RATE
>
> $SUB ADVAN 5 TRANS1
>
> $MODEL
>
> COMP=(1);DOSE1
>
> COMP=(2);DOSE2
>
> COMP=(CENTRAL,DEFOBS);CENTRAL,DEFDOSE)
>
> $PK
>
> ;IOV INTRAOCCASSION
>
> ;IIV INTERSUBJECT
>
> ;TRT=TREATMENT (TEST OR REFERENCE)
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;2)PARAMETER KAT1 KAR1 FAST ZERO ORDER MG/H
>
> ; KAT2 KAR2 SLOW FIRST ORDER MG/H
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> OCC1=0
>
> OCC2=0
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;3)SEQUENCE 1 TREATMENTS 1-2
>
> ;SEQ1 3,7,8,11,13,14,18,19,20,22,21,23
>
> ;SEQ2 1,2,4,5,6,9,10,12,15,16,17,24
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ; OCC1 OCC2
>
> ; SEQ1 1 2
>
> ; SEQ2 2 1
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> IF (TRT.EQ.1.AND.SEQ.EQ.1)OCC1=1
>
> IF (TRT.EQ.2.AND.SEQ.EQ.1)OCC2=1
>
> IF (TRT.EQ.2.AND.SEQ.EQ.2)OCC1=1
>
> IF (TRT.EQ.1.AND.SEQ.EQ.2)OCC2=1
>
> IIV1=ETA(1)
>
> IIV2=ETA(2)
>
> IOV=ETA(3)*OCC1 +ETA(4)*OCC2
>
> KAT1=THETA(1)*EXP(IIV1+IOV)
>
> KAR1=THETA(2)*EXP(IIV1+IOV)
>
> KAT2=THETA(3)*EXP(IIV2+IOV)
>
> KAR2=THETA(4)*EXP(IIV2+IOV)
>
> K13=(KAT1*OCC1 + KAR1*OCC2)
>
> K23=(KAT2*OCC1+KAR2*OCC2)
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;4)PARAMETER F ASSUMING THAT F DOES NOT CHANGE FOR PERIODS
>
> ;LIKE KA
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;NO IOV ON LOGITT
>
> LOGITT=THETA(5)
>
> LOGITR=THETA(6)
>
> IIV5=ETA(5)
>
> TVF1T=1/(1+EXP(-LOGITT))
>
> TVF1R=1/(1+EXP(-LOGITR))
>
> F1=TVF1T *EXP(IIV5)*OCC1+ TVF1R *EXP(IIV5)*OCC2
>
> F2=1-F1
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;7)PARAMETER DURATION FOR COMP1 F1K0*AMT
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> TVDT=THETA(7)
>
> TVDR=THETA(8)
>
> IIV6=ETA(6)
>
> D1=TVDT*EXP(IIV6+IOV)*OCC1+TVDR*EXP(IIV6+IOV)*OCC2
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;8)PARAMETER LAG ON COMP2
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> TVLAGT=THETA(9)
>
> TVLAGR=THETA(10)
>
> IIV7=ETA(7)
>
> TLAG2=TVLAGT*EXP(IIV7+IOV)*OCC1+TVLAGR*EXP(IIV7+IOV)*OCC2
>
> ALAG2=(D1+TLAG2) ;TOTAL LAG TIME ON COMP 2
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;9)PARAMETER VOLUME
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> TVVOL=THETA(11)
>
> IIV8=ETA(8)
>
> V3=TVVOL*EXP(IIV8+IOV)
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> ;10)PARAMETER CLEARANCE
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> TVCL=THETA(12)
>
> IIV9=ETA(9)
>
> CL=TVCL*EXP(IIV9+IOV)
>
> KE=CL/V3
>
> S3=V3/100000
>
> K30=CL/V3 ;ELIMINATION FROM CENTRAL
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;PARAMETERS FROM PUBLICATION;;;;;;;;;;
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;KA;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $THETA 1.11 FIX ;1)K01R FAST
>
> $THETA 1.11 FIX ;2)K01T FAST
>
> $THETA 0.40 FIX ;3)KAT2 SLOW
>
> $THETA 0.40 FIX ;4)KAR2 SLOW
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;F1;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $THETA -0.8 FIX ;5)LOGIT F1T
>
> $THETA -0.2 FIX ;5)LOGIT F1R
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;DURATION;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $THETA 0.9 FIX ;6)D1
>
> $THETA 0.05 FIX ;7)D1
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;LAG COMP 2;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $THETA 2.89 FIX ;8)LAG2 HR
>
> $THETA 1.00 FIX ;8)LAG2 HR
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;VOL;;L;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $THETA 1827 FIX ;9)V3 L
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;CL;;;L/HR;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $THETA 564 FIX ;10)CL L/HR
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;IIV AND IOV;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $OMEGA BLOCK(2)
>
> 0.01 FIX ;1)IIV1 K01 SEQ1 3% CV
>
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>
> $OMEGA 0.01 FIX ;3)IOV OCC1
>
> $OMEGA 0.01 FIX ;4)IOV OCC2
>
> ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;PARAMETERS;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;
>
> $OMEGA 0.01 FIX ;5)F1
>
> $OMEGA 0.01 FIX ;6) DURATION COMP1
>
> $OMEGA 0.01 FIX ;7) LAG 21
>
> $OMEGA 0.01 FIX ;8) VOLUME
>
> $OMEGA 0.010 FIX ;9) CLEAR
>
> $ERROR
>
> CP=A(3)/S3
>
> Y=CP +CP*ERR(1) + ERR(2)
>
> COUNT=IREP
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> IF (ICALL.EQ.4) THEN
>
> DOWHILE (Y.LT.0.25)
>
> CALL SIMEPS (EPS)
>
> Y=CP+CP*ERR(1) + ERR(2)
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> ENDDO
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> ENDIF
>
> $SIGMA 0.01 FIX ;1)RESIDUAL ERROR 1
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> $SIGMA 0.01 FIX ;2)RESIDUAL FOR ERRR 2
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> $TABLE ID AMT TIME DV CMT Y TRT OCC F1 F2 COUNT SEQ CL V3 D1 TLAG2 ALAG2 LOGITT
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> ONEHEADER NOPRINT FILE=pilot2waysim.fit